我校化学化工学院史壮志教授课题组在吲哚7号位选择性芳基化取得研究进展，成果“Palladium-Catalyzed C–H Arylation of Indoles at the C7-Position”发表在J. Am. Chem. Soc. (DOI: 10.1021/jacs.5b11569)上。论文的第一作者为2014级博士研究生杨友清同学，完成了硼酸偶联部分, 第二作者2014级博士研究生邱晓东同学完成了Heck反应部分。
吲哚及其衍生物广泛存在于天然产物和生物活性分子中，是重要的有机合成中间体，由于其结构所具有显着的生理活性，其成为新药设计研发的重要前体。此外，吲哚结构在有机合成中也具有重要作用，从简单的吲哚骨架出发，通过一系列官能团转化可以高效地合成含有多种官能团的复杂多环骨架结构，是合成生物碱类化合物的重要方法。
近年来, 利用过渡金属催化的C—H 键官能团化反应来进行吲哚骨架的修饰受到化学家们的广泛关注。由于吲哚本身的芳香性，其3号位比较容易发生亲核反应，例如2007年，已故的加拿大化学家K. Fagnou教授在Science（2007, 316, 1172.）上报道的钯催化吲哚3号位的C—H芳基化反应 （图一，a）。吲哚2号位的官能团化一般需要借助氮原子上的导向基团，通过与金属催化剂配位形成金属五元环中间态，实现该位置的活化，常见的基团有酰基、脲、嘧啶等（图一，b）。选择性的在吲哚7号位上发生官能团化很难，主要是由于导向基团（XYZ）和金属作用在2号位形成五元环的趋势远远大于在7号位形成六元环，因此只要有2号位的存在，7号位基本不能实现官能团化。间接可行的方法是，先将吲哚还原成吲哚啉，除去2，3号位置的干扰，然后进行官能团化，这时只能在7号位反应，得到的产物再经过氧化，可以得到相应的吲哚产物（图一，c）。因此要实现直接选择性的7号位C—H官能团化，必须考虑以下几点：1）需要找一个合适的导向基团；2）如何抑制3号位固有的反应活性；3）如何控制导向基团选择性的只对7号位作用；4）如何将该导向基团顺利的从产物中除去（图一，d）。
图一
一类狈-磷酰基保护地吲哚底物引起我们的关注，通过单晶衍射发现该类底物中，位阻最小的底物1（乙基）和最大的底物4（叔丁基）中，磷酰基上的氧原子均是朝向吲哚7号位上的颁—贬键。课题组认为这一类底物和过渡金属配位，在一定的条件下应该能实现吲哚7号位的颁—贬活化反应。推测虽然在固态下，构型有利于7号位的活化，但是在溶液以及高温的情况下，磷酰基上的狈-笔键可以自由旋转，此时位阻最大的底物4旋转能垒最大，应该是最有可能保持住朝向7号位的构型。
在这个设想下面，通过一系列的探索，课题组研究人员以吲哚4作为研究对象，利用醋酸钯作为催化剂，方基硼酸作为芳基源，2-氯吡啶作为配体，银盐和铜盐作为氧化剂，完美地克服了2，3号位的优先顺序问题，首次成功实现了吲哚7号位高选择性的颁—贬芳基化反应（图二）。最终实验也证实课题组的推测，只有二叔丁基磷酰基作为导向基团时，可以高选择性地得到7号位芳基取代产物，环己基底物3得到2，3，7号位芳基化的混合产物，而异丙基底物只能得到2，3号位芳基化的混合产物，后两种底物都没有体现出选择性。
图二
以上研究工作得到了中组部青年、江苏特聘教授基金、国家自然科学基金以及江苏省青年基金等资金的支持。
（化学化工学院 科学技术处）
